FDA inova com novo Guia para Aprovação de Medicamentos nos Estados Unidos

28.11.2023 – A agência americana Food and Drug Administration (FDA) inovou uma vez mais ao finalizar um novo guia sobre evidências do mundo real (RWE) e dados do mundo real (RWD) para fundamentar a aprovação de medicamentos.

O guia inicia definindo exatamente o que são evidências do mundo real e dados do mundo real, conforme exposto abaixo:

Evidências do mundo real (RWE) – são as evidências clínicas baseadas no uso e potenciais benefícios ou riscos de um produto médico derivado da análise de RWD.

Dados do mundo real (RWD) – são os dados relativos ao estado de saúde do paciente e/ou à prestação de cuidados de saúde recolhidos rotineiramente a partir de uma variedade de fontes.

O guia continua com duas definições importantes, ou seja, o que é um estudo intervencionista e o que é um estudo não intervencionista, conforme exposto abaixo:

Estudo intervencionista (clinical trial) – é um estudo no qual os participantes, voluntários saudáveis ou voluntários com a condição ou a doença sob estudo, são sujeitos a uma ou mais intervenções, de acordo com um protocolo de estudo, de forma a avaliar os efeitos dessas intervenções nos resultados subsequentes relacionados à sua saúde. O guia define como um exemplo um ensaio clínico randomizado tradicional, no qual alguns dos participantes são designados aleatoriamente para receber um medicamento de interesse, enquanto outros recebem um medicamento comparador ativo ou placebo.

Estudo não intervencionista (observational study) – é um tipo de estudo em que os pacientes receberam o medicamento comercializado de interesse durante a prática médica de rotina e não são designados para uma intervenção de acordo com um protocolo. O guia define como exemplo estudos de coorte observacionais, em que os pacientes são identificados como pertencentes a um grupo de estudo de acordo com o(s) medicamento(s). Portanto, para a FDA, os estudos não intervencionistas não são considerados investigações clínicas e, portanto, não exigem um registro de investigação de droga nova.

Se as empresas contratarem terceiros para realizar determinadas tarefas relacionadas ao estudo, as empresas deverão documentar as funções e responsabilidades do terceiro que executa as tarefas. Esses documentos devem ser disponibilizados à FDA mediante solicitação. As empresas devem continuar responsáveis por todas as atividades relacionadas ao estudo, a menos que uma empresa tenha transferido sua responsabilidade para uma organização de pesquisa contratada.

A FDA espera que a empresa retenha e disponibilize à agência mediante solicitação um registro de qualquer pesquisador ou pesquisadores que tenham envolvimento significativo no projeto ou
condução do estudo. O log deve conter informações sobre os pesquisadores, incluindo:

1. Nome e afiliações do pesquisador
2. Descrição das funções ou atividades desempenhadas
3. Qualificações relativas à educação, treinamento e experiência para executar o trabalho proposto
   função de estudo

Estudos Não Intervencionistas

A FDA deixa claro que embora muitos estudos não intervencionistas envolvam apenas a análise de dados que refletem o uso de um medicamento comercializado na prática médica de rotina, certos estudos não intervencionistas incluem atividades ou procedimentos especificados por protocolo, como, por exemplo, questionários, exames laboratoriais, estudos de imagem, etc., que coletam dados adicionais para ajudar a resolver questões de interesse nesses estudos; sendo, entretanto, considerada crítica a proteção dos seres humanos em tais circunstâncias. Várias fontes de RWD podem ser analisadas em estudos não intervencionistas, incluindo registros de saúde eletrônicos (EHR) e reclamações médicas.

Para avaliar adequadamente os resultados de um estudo não intervencionista que apoia um registro para comercialização, a FDA deve estar confiante, com base na documentação correspondente, de que fontes de dados ou bancos de dados específicos não foram selecionados, ou que análises específicas não foram
conduzidas para favorecer uma certa conclusão. As empresas devem descrever no protocolo do estudo, ou como um anexo do protocolo, as fontes de dados avaliadas durante a concepção do estudo, incluindo resultados de avaliações de viabilidade ou análises exploratórias dessas fontes de dados, além de descrever como a escolha das fontes de dados finais, os elementos de desenho do estudo e as abordagens analíticas se alinham com a questão de interesse da pesquisa e confirmar que as fontes de dados, elementos de desenho do estudo e abordagens analíticas não foram selecionados para favorecer resultados de estudos específicos. Para a garantia da transparência, as empresas devem publicar os seus protocolos de estudo num website disponível publicamente.

Em seu relatório final, as empresas devem descrever as características dos pacientes da população de origem (ou seja, a população da qual a população do estudo é extraída) e a população do estudo (ou seja, a população para a qual as análises são conduzidas) e deve observar quaisquer diferenças que possam impactar os resultados finais do estudo. Além disso, devem documentar as análises realizadas no conjunto de dados final ou conjuntos de dados de acordo com o plano de análise estatística; quaisquer análises adicionais devem ser descritas como exploratórias.

As empresas que desejarem utilizar um estudo não intervencionista para suportar a comercialização de um produto devem garantir que elas sejam capazes de enviar dados do paciente para qualquer RWD que tenha sido analisado como parte do estudo clínico incluído em um pedido de registro para comercialização. Deve ser ainda garantido que o RWD, os códigos de programação e algoritmos associados submetidos à FDA sejam documentados, bem anotados e completos, o que permitiria à FDA replicar a análise do estudo usando o mesmo conjunto de dados e a abordagem analítica.

Igualmente, as empresas que submeterem estudos não intervencionistas para revisão regulatória devem assumir a responsabilidade por todas as atividades relacionadas à concepção, condução e análise de dados, além de supervisão dos estudos. Essas atividades devem incluir, mas não se limitar a:

1. Selecionar pesquisadores qualificados por treinamento e experiência para realizar atividades relacionadas ao estudo e confirmar que os pesquisadores possuem as habilidades e informações necessárias para desempenhar suas funções no estudo;
2. Garantir que o estudo seja conduzido de acordo com o protocolo final, o plano de análise estatística e documentar quaisquer desvios;
3. Manter e reter registros do estudo adequados;
4. Garantir que a FDA possa acessar e verificar registros relevantes; e
5. Garantir a supervisão apropriada do estudo, incluindo (quando aplicável) selecionar um supervisor qualificado por treinamento e experiência.​

Estudos Intervencionistas

A FDA reconhece a utilidade potencial do uso de RWD em estudos intervencionistas, como, por exemplo, para identificar potenciais participantes para um ensaio de estudo randomizado e controlado, para determinar desfechos ou resultados, tais como ocorrência de acidente vascular cerebral ou outros eventos menos graves, hospitalização, sobrevivência, etc., ou, ainda, para servir como braço comparador em um ensaio controlado externamente, incluindo ensaios historicamente controlados.

Supervisão do Estudo Clínico

A supervisão do estudo clínico é uma das principais atividades de controle de qualidade críticas para garantir que: (1) o estudo seja conduzido de acordo com o protocolo, (2) os dados submetidos à FDA sejam confiáveis e (3) os dados sejam adequadamente protegidos. A FDA incentiva as empresas a usar uma abordagem de gestão de qualidade baseada em riscos para empreender a supervisão.

Para estudos não intervencionistas, a supervisão deve começar na extração de dados de fontes de RWD e centrar-se na proteção de seres humanos, conforme aplicável, e na manutenção da integridade dos dados.

Como parte da supervisão de um estudo não intervencionista, as empresas devem, no mínimo:

1. Garantir que os RWD exigidos pelo protocolo sejam precisos e consistentes com os registros de origem;
2. Garantir que os planos pré-especificados (por exemplo, o plano de análise estatística), protocolo e procedimentos de estudo (por exemplo, para curadoria, transformação e relatório de resultados) foram seguidos;
3. Garantir que os desvios dos planos pré-especificados e dos protocolos e procedimentos do estudo sejam identificados e documentados e, quando necessário, prontamente avaliados e remediados de acordo com a importância dos desvios que foram identificados.

Relatório de Segurança

Os estudos não intervencionistas examinam o uso de um medicamento na prática médica de rotina, e a FDA exige que os requerentes cumpram os regulamentos de notificação de segurança pós-comercialização relativos à ocorrência de eventos adversos relevantes.

Se uma empresa identificar eventos adversos que estão sujeitos a requisitos de notificação pós-comercialização durante a condução de um estudo não intervencionista, tais eventos devem ser notificados de acordo com os requisitos de notificação pós-comercialização aplicáveis.